복용량은 독을 만든다. 이것이 약리학의 핵심 교리이다. 소금도 너무 적게 또는 너무 많이 섭취하면 사망할 수 있다. 이 규칙을 따르지 않은 단 하나의 변형 치료는? 유전자 치료이다.  

유전자 치료가 규칙을 깨도록 설계된 것은 아니지만, 지금까지 과학자들은 그 힘을 효과적으로 제어하지 못했다. 일단 체내로 방출되면, 그 치료법은 결함이 있는 유전자를 건강한 유전자로 대체하여 신체가 기능적 단백질을 생산할 수 있도록 한다. 그러나 때로는 이러한 단백질의 수준이 너무 낮아서 본질적으로 모든 치료 효과가 무효화되고 다른 경우에는 너무 높아서 치료해야 할 세포를 중독시킨다.

이번 주에 과학자들은 마침내 천재적인 전략으로 기술을 제어할 수 있게 되었다. 필라델피아 아동 병원(CHOP)의 팀은 유전자가 단백질을 만드는 유전자 발현 동안의 자연적 과정을 활용하여 잠재적으로 모든 유전자 요법의 강도를 제어하는 "조광기"를 만들기 위해 이를 가로채었다.

Xon이라는 이름의 스위치는 간단하다. 이미 후기 임상 시험 단계에 있는 간단한 약물을 터트리기만 하면 된다. 그런 다음 이 약물은 팀의 맞춤 설계된 스위치와 함께 작동하여 몸 전체에 요법을 켠다. 용량이 클수록 유전자 발현이 더 강해진다. 신체가 약물을 대사 함에 따라 조광기는 점차적으로 치료를 중단한다. 더 많은 단백질이 필요한가? 다른 알약을 가져가라.

연구팀은 쥐에서 만성 신장 질환의 빈혈 치료에 도움이 되는 단백질의 발현을 미세 조정하고 일종의 치매를 예방하는 단백질 수준을 높이고 간에서 유전자 편집을 위한 CRISPR의 강도를 제어했다.

선임 저자인 Dr. Beverly L. Davidson은 "우리는 유전자 치료 분야를 안전, 유용성 및 성공을 위해 미세 조정된 투여량이 필요한 완전히 새로운 수준으로 끌어올리고 있다."고 말했다.

유전 의학의 모든 것 

대부분의 유전자 치료법에는 두 가지 요소가 있다. 첫 번째는 우주선으로, 일반적으로 유전자 조작 바이러스의 일종이다. 이 바이러스는 인간에게 질병을 일으키지 않지만 여전히 우리 세포를 침범할 수 있으므로 두 번째 구성 요소인 페이로드를 가져올 수 있다. 유전자 요법의 대부분은 이러한 우주선을 개발하여 면역 공격을 일으키지 않고 올바른 세포 유형에 도킹할 수 있도록 하는 데 중점을 두었다.

페이로드는 건강한 유전자와 기타 조절 요소를 인코딩하는 벡터인 DNA의 원형 조각이다. 후자는 본질적으로 숙주 세포와 통신하여 유전 코드를 단백질로 바꾸는 번역기이다. 벡터를 레고 블록의 원으로 생각하고, 가운데에 끈이 있어 모두 함께 묶으라. 각 로고 블록은 유전자 또는 "번역기" 구성 요소이다. 유전 질환에 따라 우리는 그 레고를 다른 레고로 교체할 수 있다. 거의 플러그 앤 플레이 방식이다.

세포 내부에 들어가면 벡터가 마법을 부리게 된다. 그것은 기본적으로 세포가 일반적으로 만들지 않는 단백질을 펌핑하도록 유도한다. 이 단백질은 돌연변이 되거나 결핍된 단백질을 무시할 수 있다. DNA는 세포의 단백질 제조 공장으로 정보를 전달하는 메신저인 RNA로 변환된다.

팀의 천재성은? 그들은 이 단계(DNA에서 RNA로)를 하이재킹하여 전체 프로세스에 대한 맞춤형 조광기 스위치를 만들 수 있음을 깨달았다.

손을 만나다

RNA는 완전히 형성되지 않는다. 첫 번째 버전인 pre-RNA는 단백질을 만드는 유전자 코드와 의미가 없는 정크 편지를 포함하여 DNA를 충실하게 변환한다. 그런 다음 세포는 이러한 외부 비트를 잘라내어 엑손만 남겨두고 단백질을 만들 수 있는 성숙한 RNA를 형성한다. 단일 유전자는 여러 개의 엑손을 가질 수 있다. 이러한 닙-턱(nip-tuck) 동안 어떤 부분이 잘려나느냐에 따라 하나의 RNA 가닥이 다양한 단백질 변형을 생성하거나 때로는 전혀 생성하지 않을 수 있다. 

머리 회전? RNA를 스크래블 블록의 긴 문자열로 생각하고 일부 부분은 단백질 "단어"를 형성한다. 어떤 블록을 꺼내느냐에 따라 여러 단어를 얻거나 완전한 횡설수설을 할 수 있다.

대체 접합인 이 프로세스는 팀이 래치한 것이다. 세포에서 한 번에 모든 RNA 분자를 관찰하는 RNA 시퀀싱이라는 기술을 사용하여, 그들은 약물이 있을 때만 접합되어 단백질을 만드는 LMI070(캐치, 알고 있음)을 발견했다. 약물을 추가하면 RNA 스크래블 문자가 재조립되어 단백질을 만든다. 약물이 없으면 말도 안 되는 소리가 되며, 이는 세포에 의해 빠르게 폐기된다.

몸에서 두뇌로

페트리 접시와 쥐 모두에서 일련의 테스트를 통해 팀은 다음으로 새로운 유전자 요법 레고 블록을 검증했다. 

한 테스트에서 그들은 에리트로포이에틴(Epo) 유전자를 추가했는데, 이는 빈혈 또는 산소를 운반하는 건강한 적혈구 부족을 치료하는 데 도움이 되며 종종 만성 신장 질환과 함께 발생한다. 조광기를 운반하는 유전자 치료 벡터를 혈류를 통해 쥐에게 주입한 후, 팀은 그들에게 약물을 투여했다. 단 하나의 알약으로 치료 단백질의 수준이 올랐다. 더 낮은 용량은 단백질을 25배 증가시켰다. 복용량을 4배로 늘리면 단백질이 10배 증가했다. 치료는 쥐의 혈액에서 적혈구의 비율을 증가시켰는데, 이는 빈혈 치료의 징후이다.

Davidson은 “약물의 복용량은 발현을 원하는 정도를 결정할 수 있다”고 말했다.

신장 질환과 같은 많은 만성 질환은 장기 치료가 필요하다. Epo 수치가 첫 번째 투여 후 점차 낮아졌기 때문에 팀은 두 번째 투여로 생쥐를 퇴각시켰다. 단백질 수치가 다시 급등하여 유전자 요법을 유지하고 더 이상 필요하지 않을 때 중단할 수 있음을 보여준다.

다른 테스트에서 팀은 Xon이 뇌의 전면과 측면에 영향을 미치는 치매의 한 유형인 전두측두엽 치매에 대해 뇌의 보호 단백질을 유발할 수 있음을 보여주었다. 일반적으로 혈액-뇌 장벽(뇌 세포와 혈액 사이의 세포 장벽)은 약물 및 기타 치료법을 차단한다. 여기에서 Xon은 마술처럼 일했다. 약간 다른 바이러스에 포장되었을 때 시스템은 혈류에 주입된 후 뇌 속으로 왈츠를 흘렸다.

마약도 마찬가지였다. 쥐가 화학 물질을 흡수한 후 24시간 이내에 쥐의 뇌는 전체적으로 보호 단백질 수준을 높였다. 그러나 중요한 것은 조광기가 없는 이전의 유전자 치료 시도보다 수준이 낮고 훨씬 더 안전하다고 저자는 말했다. Xon은 뇌에서 심각한 면역 반응을 일으키지 않으면서 치료 수준으로 단백질 수준을 조절할 수 있었다.

레벨업 

치료학은 제쳐두고 Xon은 CRISPR 및 CAR-T와 같은 가장 거친 생물학적 도구 중 일부를 미세 조정할 수도 있다.

한 테스트에서 팀은 CRISPR의 "가위" 구성 요소인 Cas9의 활동을 제어하기 위해 Xon의 미니 버전을 만들었다. 유전자 요법과 유사하게 CRISPR는 일단 체내에 주입되면 유전자 편집에 난항을 겪는다. 생쥐에서 Xon은 이 도구를 길들여 생쥐에게 약물을 투여한 후에만 표적 유전자를 편집할 수 있었다.

저자는 "CRISPR 기반 치료법이 이러한 스위치의 이점을 얻을 것"이라고 썼다. 우리가 현재 가지고 있는 상시 가동 시스템과 비교하여 짧은 시간의 유전자 편집은 잠재적으로 부작용을 제한할 수 있다. 만성 질환을 치료하기 위해 스위치를 사용하면 유전자 편집 도구에 대한 면역 반응을 제한할 수도 있다.

마찬가지로 CAR-T에 Xon을 추가하면 획기적인 암 치료에 훨씬 더 광범위한 영향을 미칠 수 있다. CAR-T는 환자의 신체에서 면역 T 세포를 가져와 특정 유형의 암을 더 잘 표적으로 삼도록 유전적으로 조작한 다음 다시 체내에 주입한다. 의학적 돌파구인 CAR-T는 면역 부작용에 시달렸다. 치료를 위한 "조광기"는 T 세포에 휴식을 제공하여 잠재적으로 원치 않는 반응을 약화시킬 수 있다.

"우리는 이 시스템이 [단백질] 발현의 정밀한 제어가 필요한 모든 생물학적 문제 또는 응용 분야에 적용될 수 있을 것으로 기대한다."라고 저자는 썼다.