CRISPR 유전자편집은 굉장한 10년을 보냈다. 2020년 노벨상을 두 번 발견한 이 기술은 이전보다 쉽게 ​​유전자를 표적으로 하고 편집할 수 있다. 그럼에도 불구하고 기술이 수년에 걸쳐 진행되어 왔기 때문에 감미롭고 논란의 여지가 있지만 대부분 실험실에서 개발되었다.

점점 더 많은 임상 실험이 인간을 대상으로 유전자 치료법을 테스트하기 시작함에 따라 지금은 변화하고 있다.

초기 CRISPR 실험은 암, 겸상 적혈구 빈혈 및 베타 지중해 빈혈을 포함한 유전성 실명 및 혈액 질환에 초점을 맞추었다.

최첨단이지만 치료법은 비용이 많이 들고 강렬할 수 있다. 겸상 적혈구 빈혈에 대한 한 실험에서 의사는 몸에서 세포를 제거하고 접시에서 편집한 다음 환자에게 다시 주입한다. 또 다른 시험에서 실무자들은 유전자편집 시스템을 눈의 표적 조직에 직접 주입한다.

이러한 접근 방식은 다른 질병에 대해 쉽게 작동하지 않는다. 따라서 연구원과 의사는 다른 약물과 마찬가지로 일반적인 전달 방법을 찾고 있다. 이제 University College London (UCL)의 임상 시험이 그 방향으로 한 걸음 나아갔다.

실험 참가자들은 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증이라는 질환을 앓고 있는데, 돌연변이 유전자가 심장과 신경에 축적되어 손상을 입히는 기형 단백질 (트랜스티레틴)을 생성한다. 이 질병은 결국 치명적이다.

환자는 혈류에 CRISPR 기반 요법을 한 번 주입했다. 혈액은 치료를 간에 전달하여 돌연변이 된 유전자를 차단하고 잘못된 단백질의 생산을 줄였다. 1상 시험은 작았지만 접근 방식은 기존 옵션에 비해 강력한 결과를 나타냈다. 그리고 그것은 미래에 다른 유전 질환이 유사한 방식으로 치료될 가능성을 암시한다.

CRISPR에 대한 노벨상을 공유한 버클리의 Jennifer Doudna 캘리포니아 대학은 동료 생명 공학 회사인 Regeneron과 함께 UCL 시험에 사용된 치료제 (NTLA-2001)를 개발한 Intellia를 공동 설립했다.

Doudna는“이것은 환자에게 중요한 이정표이다. "이 데이터는 초기 데이터이지만 지금까지 CRISPR을 임상적으로 적용하여 가장 큰 문제 중 하나를 극복할 수 있다는 것을 보여준다. CRISPR을 체계적으로 전달하고 올바른 위치로 가져올 수 있다."고 말했다.

세 부분으로 된 펀치

치료는 세 부분으로 구성된다. 지질 나노 입자라고하는 작은 지방 기포는 CRISPR 기계의 페이로드 (가이드 RNA 가닥과 Cas9 단백질을 코딩하는 mRNA 시퀀스)를 전달한다.

수십억 개의 CRISPR 운반 나노 입자가 혈류에 주입되어 기능 장애 단백질의 원천 인간에 이동한다. mRNA는 세포가 Cas9 단백질 (CRISPR의 유전적 '가위')을 생성하도록 지시한 다음 가이드 RNA와 연결되어 표적 유전자를 찾아서 잘라낸다.

세포는 파손 부위의 DNA를 복구하지만 불완전하게 유전자를 차단하고 문제가 있는 단백질의 생산을 차단한다.

지난 주말 New England Journal of Medicine에 보고된 중간 시험 결과는 매우 고무적이었다. 저용량 또는 고용량을 투여 받은 6명의 환자는 심각한 부작용이 없다고 보고했다. 한편, 표적 단백질의 생산은 고용량 투여군에서 최대 96% (평균 87%) 감소했다.

하나와 완료?

전 세계적으로 약 50,000명에게 영향을 미치는 이 질병은 최근까지 치료가 불가능했다.

2018년 FDA 승인을 받은 기존 약물은 유전자를 변경하는 대신 기형 티레틴 단백질을 생성하는 mRNA를 침묵시킨다. 단백질 생산을 약 80% 줄이고 사람들의 생명을 더 오래 유지하지만 모든 사람에게 효과가 있는 것은 아니며 지속적인 치료가 필요하다.

CRISPR 접근법은 성공한다면 일회성 치료가 될 것이다. 즉, 유전자 자체를 표적화 함으로써 단백질이 영구적으로 침묵한다.

시험 참가자인 Patrick Doherty는 NPR에 그가 기회에 뛰어 들었다고 말했다.

열렬한 트레커이자 등산객인 Doherty는 아버지를 죽인 트랜스티레틴 아밀로이드증으로 진단을 받았다. 손가락과 발가락 따끔거림, 산책 중 숨가쁨과 같은 증상을 발견한 후이다.  "그것은 끔찍한 예후이다."고 그가 말했다. “이것은 매우 빠르게 악화되는 상태이다. 끔찍하다.”

Doherty는 치료 후 몇 주 후에 기분이 나아지기 시작했으며 개선이 계속되었다고 말했다. "원 히트 원더"라고 그는 그것을 불렀다. "2시간의 과정이며 평생 동안 그게 끝이다."

향후 계획은?

결과는 유망하지만 기대치를 완화할 이유가 있다.

언급했듯이 실험은 작았으며 안전에 중점을 두었다. 향후 연구는 더 큰 그룹에서 안전성과 효능을 추가로 테스트할 것이다. 최근 코로나19에 대한 경험에서 알 수 있듯이 초기 성공에도 불구하고 드문 부작용을 나타내거나 실망스러울 수 있다.

연구원들은 또한 간 또는 다른 세포에서 표적을 벗어난 "자르기"를 찾아볼 것이다. 그러나 이 접근법의 이점은 세포가 Cas9 단백질을 만든 후 mRNA를 분해한다는 것이다. 즉, 유전자편집 시스템은 오래 지속되지 않는다.

이 접근법이 다른 질병에서도 효과가 있을지 여부는 여전히 남아 있다. 간은 탐욕스럽게 이물질을 흡수하기 때문에 실험의 주요 표적이었다. 다른 기관 및 조직은 치료의 일반적인 주입에 적합하지 않을 수 있다.

마지막으로, Bloomerg의 Sam Fazeli에 따르면 치료에는 막대한 가격표가 포함되어 수십만 달러에 이를 수 있다.

“내 분야의 어느 누구도 실험실 벤치 주위에서도 승리 랩을 하고 있지 않다.”라고 캘리포니아 대학 버클리 유전자편집 전문가인 Fyodor Urnov가 US Today에 말했다. “우리 모두 숨을 참고 있기 때문에 우리는 모두 약간 파란색이다.”

그러나 실험이 성공적으로 입증되면 연구자들은 일반적인 주입으로 어떤 장기나 표적 조직에 도달할 수 있는지 알고 싶어할 것이다. 유전자도 생체 내에서 편집할 수 있을까? 단순히 결함이 있는 유전자를 제거하는 대신 안전하게 수정할 수 있을까?

미래에 꼬임이 해결되고 과학이 더욱 철저히 입증되면 유전자편집은 전 세계 수백만 명의 사람들에게 유전적 조건을 가질 수 있다고 Urnov는 말했다. 그리고 이 실험은 그 방향에서 주목할 만한 단계인 것 같다.

이미지 출처: NIH