새로운 연구에 따르면 신체에서 항암제가 분해되어 생성된 화합물에 치료 특성이 있는 것으로 나타났다. 부산물은 원래 약물과 결합하면 전립선암 세포를 억제하는 시너지 효과를 나타냈다. 단독으로 사용하면 파킨슨병과 관련된 뇌의 독성 단백질 축적이 감소했다.

약물을 섭취한 후에는 흡수되어 몸 전체에 분포된다. 치료 효과가 나타나면 다양한 기관에서 신체에서 더 쉽게 제거되는 대사산물이라는 부산물로 분해(대사)된다.

약물 대사산물이 혈장에 고농도로 존재하고 약리학적으로 활성을 나타낼 수 있음에도 불구하고 약물 대사산물의 잠재적인 치료 효과는 종종 간과된다. 그러나 스페인 국립연구위원회(CSIC)의 새로운 연구에 따르면 항암제의 분해로 생성된 대사산물은 그 자체로 치료제로서 가치가 있을 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

재발성 난소암, 유방암, 그리고 최근에는 전립선암을 치료하는 데 사용되는 약물인 루카파립(Rucaparib)은 주요 대사산물인 M324로 분해되어 생쥐와 인간을 포함한 여러 종에서 검출될 수 있다. M324는 동물에서 모약물보다 더 높은 혈장 농도에 도달할 수 있으며 종양 세포에 들어갈 수 있다. 인간의 경우 대사산물의 혈장 농도는 루카파립 농도의 약 40%이다.

연구진은 네 가지 다른 컴퓨터 접근 방식을 사용하여 M324의 프로필을 포괄적으로 특성화하여 루카파립과 그 대사산물의 잠재적인 '표적 이탈'을 예측할 수 있었다. 그들은 두 사람이 공유한 목표와 둘 중 하나에만 국한된 목표를 식별했다.

연구진은 계산 결과를 검증하기 위해 실험실 세포주에 대한 실험으로 이동하여 M324에 항암 특성이 있는지 테스트했다. 그들은 전립선암, 유방암, 난소암 및 췌장암을 포함한 20개의 인간 암 세포주 패널에서 루카파립과 M324의 합성 버전을 검사했다. 9개 세포주에서 모약물과 그 대사산물을 결합하면 두 화합물을 단독으로 사용할 때보다 암세포 억제가 더 많이 증가했다. 가장 큰 차이는 전립선암 세포주에서 나타났는데, 억제 차이가 30%를 넘었다.

전립선암 세포주 모델에서 시너지 효과는 관찰되었지만 독립적인 활동은 관찰하지 못한 연구자들은 대사산물이 그 자체로 다른 세포 환경에서 활동을 가질 수 있는지 궁금해했다. 파킨슨병 환자에게서 얻은 유도만능줄기세포(iPSC)와 파킨슨병 도파민 뉴런을 구별해 M324로 뉴런을 치료했다. 그들은 대사체가 ⍺-시누클레인의 축적을 효과적으로 감소시키는 것을 발견했다. 이 단백질은 응집체로 잘못 접힐 때 신경염증, 신경변성 및 세포 사멸을 유발한다. 이는 파킨슨병과 유전적 및 신경병리학적으로 연관되어 있다.

연구진은 이번 발견이 임상적으로 상당한 영향을 미칠 수 있다고 말했다. 첫째, 루카파립과 M324의 시너지 효과는 진행성 전립선암에 대한 임상 시험에 영향을 미칠 수 있다. 두 가지를 병용하는 것이 이 환경에서 사용되는 다른 항암제에 비해 유리할 수 있기 때문이다. 이는 또한 약물의 안전성과 효능에 영향을 미칠 수 있으며 추가 연구가 필요하다. 파킨슨병과 관련하여 이번 연구에서는 대사산물이 약리학적으로 활성을 가지며 용도 변경이 가능하여 질병을 치료하는 새로운 방법을 제시할 수 있음이 밝혀졌다.

“전반적으로 우리는 약물 대사산물이 모약물과 다른 다약리학을 가질 수 있음을 보여줌으로써 약물 대사산물을 상업적으로 이용 가능하게 하고, 이를 전임상 연구에 통합하고, 약물 발견 및 개발 과정에서 이들의 특성을 더욱 철저하게 분석하여 효과를 종합적으로 이해하는 것의 중요성을 강조한다. 연구진은 "클리닉에서 약물을 개발하고 정밀 의학 분야에서 환자에게 더 나은 맞춤형 약물을 제공할 것"이라고 말했다.

이 연구는 Cell Chemical Biology 저널에 게재되었다. 출처: CSIC