연구자들은 일반적으로 암 치료제로 사용되는 재프로그래밍된 CAR T 세포를 사용하여 노화 및 노년기 질병에 기여하는 노화 세포를 표적으로 삼았다. 한 번의 치료 후, 늙은 쥐는 신진대사와 운동 내성이 향상된 반면, 어린 쥐는 노화가 느려지고 비만, 당뇨병과 같은 노화 관련 질병으로부터 평생 동안 보호되었다.
T 세포는 신체의 면역 체계에서 중요한 역할을 수행한다. 그들은 바이러스나 다른 병원체에 감염된 세포를 공격하는 '살인자' 세포 역할을 하거나, 항체 생산에서 B 세포를 지원하는 '도우미' 세포 역할을 할 수 있습니다. 또한 암과 싸우도록 설계될 수도 있다. CAR T 세포 치료에서는 환자 자신의 T 세포를 실험실에서 수정하여 암세포 표면의 특정 항원을 인식하고 결합한 후 파괴하는 키메라 항원 수용체(CAR)라는 표면 단백질을 생성한다.
새로운 연구에서 뉴욕 Cold Spring Harbor Laboratory(CSHL)의 연구자들은 이러한 CAR T 세포가 노화 및 노년기에 발생하는 많은 질병에 관여하는 것으로 생각되는 노화 세포를 표적으로 삼도록 재프로그램화될 수 있음을 발견했다.
간단히 말해서, 노화 세포는 증식이 멈췄지만 죽지 않은 세포이다. 그들은 몸에 남아 염증을 유발할 수 있는 화학 물질을 계속 방출한다. 사람들이 나이가 들고 면역 체계가 노화 세포를 제거하는 데 덜 효과적이기 때문에 노화 세포가 축적되어 노화 관련 질병으로 이어질 수 있는 만성 염증(때때로 '염증'이라고도 함)을 생성한다.
노화 세포가 세포 표면 단백질 유로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체(uPAR)를 운반한다는 사실을 인식한 연구진은 먼저 이 단백질과 노화 조직 사이의 연관성을 조사했다. 젊은 쥐와 늙은 쥐를 대상으로 한 RNA 시퀀싱 결과, uPAR을 코딩하는 유전자인 Plaur 의 발현이 3개월 된 쥐에 비해 20개월 된 동물의 여러 기관에서 상향조절된 것으로 나타났다. (참고로 3~6개월 된 쥐는 20~30세 인간에 해당하고, 18~24개월 된 쥐는 56~69세 인간에 해당.)
면역조직화학적 분석을 통해 간, 지방 조직, 골격근 및 췌장에서 연령과 관련된 uPAR 단백질의 증가가 확인되었다. 연구진은 젊은 사람(0~6세)과 노인(50~70세)으로부터 수집한 인간 췌장 조직의 데이터세트를 조사한 결과 uPAR이 나이가 들면서 축적되는 노화 세포에서 발현된다는 사실을 발견했다. 종합하면, 이러한 결과는 uPAR 양성 노화 세포의 수준이 연령에 따라 증가하고 노화 조직에서 발견되는 대부분의 노화 세포가 uPAR을 발현한다는 것을 나타낸다.
다음으로 연구자들은 uPAR 표적화 CAR T 세포를 만들어 자연적으로 노화된(18~20개월령) 쥐를 대상으로 테스트했습니다. 단일 용량을 주사한 후, CAR T 세포 처리 마우스는 대조군 동물보다 더 건강했다. 그들은 공복 혈당 수치가 크게 감소하고 인슐린 민감도가 향상되었으며 운동 능력이 향상되는 등 신진 대사가 개선되었다. uPAR CAR T 세포는 또한 조직 내 uPAR 양성 세포의 수를 감소시켰으며, 그에 따라 전염증성 사이토카인도 감소했다. 이 치료법은 생쥐의 내성이 좋았으며 독성이 없었다.
3개월 된 생쥐에게 uPAR 표적화 CAR T 세포를 투여했을 때, 연구자들은 어린 생쥐의 uPAR 양성 세포 수가 적음에도 불구하고 CAR T 세포가 동물의 자연 수명 동안 유지된다는 사실을 발견했다. CAR T 세포는 초기 단일 주입 후 12개월 후에 치료된 마우스의 비장과 간에서 검출 가능했다. 이 치료법은 또한 생쥐의 나이가 들수록 대사 저하를 예방하는 것으로 나타났다.
연구진은 어린 쥐에게 비만과 대사 스트레스 모델인 고지방식을 먹인 후 uPAR CAR T 세포를 투여했다. 치료 후, 쥐의 체중은 상당히 감소했고, 공복 혈당 수치와 인슐린 민감도가 개선되었으며, 모니터링 기간 동안 지속되는 췌장, 간 및 지방 조직의 노화 세포 수가 감소했다. 이 치료법은 또한 대사 장애를 예방하기 위해 예방적으로 작용하여 CAR T 세포로 노화 세포를 표적으로 삼는 것이 인간에게 치료적 이점을 가질 수 있는 가능성을 높였다.
이번 연구의 주 저자이자 교신 저자인 코리나 아모르 베가스(Corina Amor Vegas)는 “늙은 쥐에게 이 약을 투여하면 활력을 되찾게 됩니다.”라고 말했다. “어린 쥐에게 이 물질을 주면 노화가 더 느려집니다. 현재로서는 다른 어떤 치료법도 이를 수행할 수 없습니다.”
새로운 치료법의 분명한 이점은 어린 쥐를 대상으로 uPAR CAR T 세포를 사용한 연구원의 실험에서 입증된 바와 같이 수명이 길다는 것이다.
Amor Vegas는 “T 세포는 기억력을 발달시키고 신체에 매우 오랫동안 지속되는 능력을 갖고 있는데 이는 화학 약물과는 매우 다릅니다.”라고 말했다. “CAR T 세포를 사용하면 이 한 가지 치료를 받을 수 있는 잠재력이 있으며 그게 전부입니다. 만성 병리학의 경우 이는 큰 이점이다. 하루에 여러 번 치료가 필요한 환자와 주입을 받은 후 몇 년 동안 치료를 받는 것을 생각해 보자.”
연구자들은 이제 CAR T 세포가 쥐를 더 건강하게 살게 할 뿐만 아니라 더 오래 살게 하는지를 조사하고 있다. 이 연구는 Nature Aging 저널에 게재되었다. 출처: CSHL
