과제: 암에 대한 표적 치료법은 암세포가 성장, 분열 및 확산하는 데 필요한 특정 유전자 또는 단백질에 초점을 맞춘다. 이들은 매우 효과적인 치료법이 될 수 있지만 암은 종종 이에 저항하도록 진화한다.

이론적으로 PCNA("증식 세포 핵 항원")라는 단백질은 암 치료의 이상적인 표적이 될 것이다. 성장하는 모든 고형 종양은 세포를 복구하고 복제하기 위해 돌연변이 형태의 PCNA에 의존한다.

불행하게도, PCNA는 오랫동안 "약물이 될 수 없는(undruggable)" 것으로 여겨졌는데, 이는 치료를 통해 단백질을 효과적으로 표적으로 삼을 방법이 없다는 것을 의미한다.

새로운 표적 치료법: 시티 오브 호프(City of Hope)의 연구원들은 AOH1996이라는 신약으로 돌연변이 형태의 PCNA를 표적으로 삼는 문제를 극복한 것으로 보인다.

새로운 연구에서 그들은 이 약물이 실험실 테스트에서 70가지 이상의 암을 죽인 방법과 생쥐 테스트에서 3가지 유형(신경모세포종, 유방암 및 소세포 폐암)을 죽인 방법을 자세히 설명한다. 생쥐와 개에게 투여했을 때 건강한 세포에 대한 독성 징후도 보이지 않았다. 심지어 유효 용량의 6배를 투여했을 때도 마찬가지였다.

"PCNA가 '약물이 될 수 없는' 것으로 여겨졌기 때문에 아무도 PCNA를 치료제로 표적으로 삼은 적이 없지만 시티 오브 호프는 도전적인 단백질 표적에 대한 조사 의약품을 개발할 수 있었음이 분명한다."라고 수석 저자인 롱 구(Long Gu)가 말했다.

작동 원리: 세포가 분열할 때 세포의 DNA를 복제하는 메커니즘과 유전자를 발현하는 메커니즘이 서로 충돌하는 경우가 있다.

이러한 이벤트를 "전사 복제 충돌"(TRC)이라고 하며 게놈 불안정성과 DNA 손상을 초래할 수 있다. 이를 피하기 위해 세포에는 이러한 충돌을 해결하는 메커니즘이 있다.

시티 오브 호프의 표적 요법은 돌연변이 형태의 PCNA와 RPB1이라는 효소 사이의 상호 작용을 강화하여 건강한 세포보다 더 많은 TRC를 경험하는 것으로 밝혀진 암세포의 이러한 분해 과정을 방해한다.

"우리가 아는 한, 우리의 결과는 PCNA와 RBP1 상호작용이 전임상 모델에서 쉽게 관찰할 수 있는 암 선택적 취약성을 생성한다는 것을 처음으로 입증한 것이다."고 연구원들은 연구에서 썼다.

전망: AOH1996의 1상 임상 시험은 2022년 10월에 시작되었다. 시티 오브 호프의 계획은 치료 저항성 고형 종양이 있는 8명을 시험에 등록하고 각각 28일 동안 하루에 두 번 알약으로 전달되는 표적 치료를 받는 것이다.

28일이 끝날 때까지 질병 진행이 멈추지 않으면 더 많은 용량으로 또 다른 28일 주기를 시작한다. 계획은 암이 성장을 멈추거나 치료가 너무 독성이 강해서 계속할 수 없을 때까지 이것을 반복하는 것이다.

연구 공동 저자인 다니엘 폰 호프(Daniel Von Hoff)는 "많은 환자의 암이 우리의 표준 치료법에 내성이 생기기 때문에 새로운 작용 메커니즘을 가진 새로운 치료법이 필요하다. AOH1996은 바로 그런 종류의 새로운 치료법이다."라고 연구 공동 저자인 다니엘 폰 호프는 말했다.