20세기 초, 알로이스 알츠하이머 박사는 새로 제거된 뇌에서 특이한 변화를 발견했다. 그 뇌는 점차 기억을 잃고 잠을 자지 못하고 공격성이 증가하며 결국 편집증에 시달리는 50세 여성의 것이었다.

현미경으로 보면 그녀의 뇌는 단백질 덩어리로 뒤덮여 있었다. 흥미롭게도 빛나는 지방 거품도 뇌 세포 내부에 축적되어 있었지만 그것은 전기로 불꽃을 일으키고 우리의 생각과 기억의 기초가 되는 뇌 세포인 뉴런이 아니었다. 대신, 신경교라고 불리는 뇌 세포를 지지하는 지방 주머니가 형성된다.

 

과학자들은 오랫동안 독성 단백질 클러스터가 알츠하이머병을 유발하거나 악화시킨다고 생각해 왔다. 이러한 덩어리를 무너뜨리기 위한 수십 년간의 노력은 대부분 실패했으며, 그 노력은 "꿈의 묘지"라는 별명을 얻었다. 최근 승리가 있었다. 2023년 초, 미국 식품의약국(FDA)은 안전성에 대한 논란이 많았음에도 불구하고 단백질 덩어리를 억제하여 인지 저하를 약간 늦추는 알츠하이머 약물을 승인했다.

 

점점 더 많은 전문가들이 정신을 먹는 장애와 싸우기 위한 다른 방법을 모색하고 있다. 스탠포드의 토니 위스-코레이(Tony Wyss-Coray) 박사는 원래 출처에서 답변이 나올 수 있다고 생각한다. 알로이스 알츠하이머(Alois Alzheimer)가 신경교세포 내부의 지방 기포에 대해 처음으로 설명했지만 현대적인 유전적 변형이 가미되었다.

 

새로운 연구에서 팀은 알츠하이머병의 잠재적인 원인으로 지방 거품을 표적으로 삼았다. 그들은 장애가 있는 사람들에게서 기증받은 뇌 조직을 사용하여 지방 축적물에 특히 취약한 한 가지 세포 유형, 즉 뇌의 주요 면역 세포인 소교세포를 찾아냈다.

 

모든 알츠하이머병 환자가 지방이 많은 미세아교세포를 갖고 있는 것은 아니다. APOE4라고 불리는 특정 유전자 변종을 보유했던 사람들. 과학자들은 APOE4가 알츠하이머병의 위험을 증가시킨다는 사실을 오랫동안 알고 있었지만, 그 이유는 미스터리로 남아 있다.

 

기름진 거품이 답이 될 수도 있다. APOE4를 가진 사람들의 실험실에서 만든 미세아교세포는 기포를 빠르게 축적하여 이웃 세포로 뿜어냈다. 거품이 포함된 액체로 처리하면 건강한 뉴런에 알츠하이머병의 전형적인 징후가 나타난다.

그 결과는 알츠하이머병의 유전적 위험 요인과 뇌 면역 세포의 지방 기포 사이의 새로운 연관성을 밝혀냈다고 팀은 논문에 썼다.

 

이번 연구에 참여하지 않은 펜실베니아 대학의 미칼 헤이니(Michal Haney) 박사는 “이것은 치료법 개발을 위한 새로운 길을 열었다”고 뉴 사이언티스트에 말했다.

망각 유전자

 

알츠하이머 연구의 핵심은 두 가지 유형의 단백질이다.

하나는 베타아밀로이드이다. 이 단백질은 촘촘한 가닥으로 시작하지만 점차 서로를 붙잡고 뉴런 외부를 덮는 큰 덩어리를 형성한다. 또 다른 범인은 타우이다. 일반적으로 무해한 타우는 결국 쉽게 분해될 수 없는 뉴런 내부에 엉킴을 형성한다.

 

이 단백질들은 함께 정상적인 뉴런 기능을 억제한다. 이론적으로는 이러한 덩어리를 용해하거나 차단하면 신경 건강이 회복되지만, 대부분의 치료법은 임상 시험에서 기억이나 인지에 대한 개선이 거의 없거나 전혀 없는 것으로 나타났다.

 

한편, 게놈 전반에 걸친 연구에서는 APOE라는 유전자가 이 질병의 유전적 조절인자인 것을 발견했다. APOE2는 보호 효과가 있는 반면, APOE4는 질병 위험을 최대 12배 증가시켜 "망각 유전자"라는 별명을 얻었다. APOE4의 부정적인 결과를 제거하는 보호 변종을 유전적으로 전달하기 위한 연구가 진행 중이다. 연구자들은 이 접근법이 기억력이나 인지 장애가 발생하기 전에 중단시킬 수 있기를 바라고 있다.

 

그런데 왜 일부 APOE 변종은 보호 기능이 있는 반면 다른 변종은 그렇지 않을까? 지방 거품이 원인일 수 있다.

 

세포 요리법

대부분의 세포에는 지방 거품이 거의 없다. "지질 방울"이라고 불리는 이는 필수 에너지원이다. 거품은 다른 세포 구성 요소와 상호 작용하여 세포의 신진 대사를 제어한다.

각 거품에는 유연한 분자 "접착 랩"으로 둘러싸인 복잡하게 배열된 지방의 핵심이 있다. 지질 방울은 세포 내 지방 분자의 독성 수준을 완충하고 뇌 감염에 대한 면역 반응을 지시하기 위해 크기가 빠르게 커지거나 줄어들 수 있다.

 

APOE는 이러한 지질 방울을 조절하는 주요 유전자이다. 새로운 연구에서는 지방 축적물이 APOE4가 알츠하이머병의 위험을 증가시키는 이유인지 물었다.

연구팀은 먼저 알츠하이머병 환자로부터 기증받은 뇌 조직의 다양한 유형의 세포에 있는 모든 단백질의 지도를 작성했다. 일부는 위험한 APOE4 변종을 갖고 있었다. 다른 사람들은 질병 위험을 증가시키지 않는 APOE3를 가지고 있었다. 전체적으로 팀은 뉴런과 면역 세포 소교세포와 같은 수많은 다른 뇌 세포 유형을 포함하여 대략 100,000개의 세포를 분석했다.

 

두 가지 유전적 변이의 결과를 비교한 결과, 연구팀은 뚜렷한 차이를 발견했다. APOE4를 가진 사람들은 지질 방울을 생성하는 효소의 수준이 훨씬 높았지만 소교세포에서만 나타났다. 유전 물질이 들어 있는 핵 주위에 모인 물방울은 알로이스 알츠하이머가 처음으로 지방 침전물에 대해 설명한 것과 유사하다.

 

지질 방울은 또한 아밀로이드와 타우를 포함하여 알츠하이머병에 위험한 단백질의 수준을 증가시켰다. 생쥐를 대상으로 한 표준 인지 테스트에서 지질 방울이 많을수록 성능 저하와 상관관계가 있었다. 인간과 마찬가지로 APOE4 변이가 있는 쥐는 "중성" APOE3이 있는 쥐보다 지방성 소교세포가 훨씬 더 많았으며 면역 세포의 염증 수준도 더 높았다.

비록 작은 물방울이 소교세포 내부에 축적되었지만 근처의 뉴런에도 쉽게 해를 끼쳤다.

 

테스트에서 팀은 APOE4를 가진 사람들의 피부 세포를 줄기 세포와 유사한 상태로 변형시켰다. 특정 용량의 화학 물질을 사용하여 세포가 APOE4 유전자형을 가진 뉴런으로 발달하도록 유도했다.

 

그런 다음 그들은 지질 방울의 수준이 높거나 낮은 소교세포에서 분비물을 수집하고 조작된 뉴런을 액체로 처리했다. 지방 기포 수치가 낮은 분비물은 세포에 해를 끼치지 않았다. 그러나 지질 방울이 많이 투여된 뉴런은 전형적인 알츠하이머병 단백질인 타우를 질병을 유발하는 형태로 빠르게 변화시켰다. 결국, 이 뉴런은 죽었다.

 

지방 거품이 알츠하이머병과 관련이 있는 것은 이번이 처음은 아니지만, 이제 우리는 그 이유에 대해 더 명확하게 이해하게 되었다. 지질 방울은 APOE4가 있는 소교세포에 축적되어 이러한 세포를 염증 상태로 전환시켜 인근 뉴런에 해를 끼치며 잠재적으로 사망에 이르게 한다. 이 연구는 알츠하이머병 및 기타 신경퇴행성 질환의 주요 원인으로 뇌의 불규칙한 면역 반응을 강조하는 최근 연구에 추가된다.

 

지질 방울 수준을 낮추면 APOE4 환자의 알츠하이머 증상이 완화될 수 있는지 여부는 아직 불분명하지만 팀은 열심히 노력하고 있다.

 

한 가지 경로는 APOE4 미세아교세포에서 지질 방울을 생성하는 효소를 유전적으로 억제하는 것이다. 또 다른 옵션은 약물을 사용하여 세포에 내장된 처리 시스템(기본적으로 산으로 가득 찬 거품)을 활성화하여 지방 거품을 분해하는 것이다. 이는 이전에 독성 단백질 덩어리를 파괴하는 데 사용되었던 잘 알려진 전략이지만 지질 방울을 제거하기 위해 재 작업될 수 있다.

"우리의 연구 결과는 알츠하이머병에 대한 유전적 위험 요소와 소교세포 지질 방울 축적 사이의 연관성을 시사한다. 잠재적으로 알츠하이머병에 대한 치료 전략을 제공할 수 있다."라고 팀은 논문에서 썼다.

다음 단계로 그들은 방어적인 APOE2 변이체가 소교세포의 지질 방울 축적을 방해하고 결국 뇌의 기억과 인지를 저장할 수 있는지 여부를 조사하고 있다.

 

이미지 제공: Richard Watts, PhD, University of Vermont 및 Fair Neuroimaging Lab, Oregon Health and Science University