CRISPR 기반 치료법이 또 다른 이정표를 세웠다.
Verve Therapeutics가 주도한 이 시험은 일반적으로 수십 년 동안 매일 약을 복용하여 관리되는 만성 질환에 대해 CRISPR를 탐구한 최초의 시험이다. 이는 또한 새로운 종류의 유전자 편집자를 인간에게 직접 사용한 최초의 사례이기도 하다. 기본 편집이라고 불리는 이 기술은 원래 CRISPR 도구 세트보다 더 정확하고 잠재적으로 더 안전하다. 새로운 치료법인 VERVE-101은 기본 편집기를 사용하여 콜레스테롤을 조절하는 간 단백질을 코딩하는 유전자를 비활성화한다.
분명히 말하면, 이러한 결과는 치료의 효능보다는 안전성을 테스트하기 위해 고안된 임상시험을 살짝 엿볼 뿐이다. 모든 참가자가 좋은 반응을 보인 것은 아니다. 두 사람은 심각한 심장 문제를 겪었고, 한 사례는 잠재적으로 치료와 관련이 있었다.
그럼에도 불구하고, "생체 내 [체내] 염기 편집이 간에서 효율적으로 작동한다는 사실을 인간에게 보여준 것은 획기적인 것이다."라고 이번 실험에 참여하지 않은 취리히 대학의 제럴드 슈완크 (Gerald Schwank) 박사는 사이언스에 말했다.
마음에 휴식을 준다.
CRISPR는 이전에 치료할 수 없었던 암에 놀라운 효과를 발휘했다. 지난 주에는 영국에서 혈액 질환 겸상 적혈구 및 베타 지중해 빈혈에 대해서도 승인되었다.
이러한 치료법을 위해 과학자들은 신체에서 면역 세포나 혈액 세포를 추출하고 CRISPR를 사용하여 세포를 편집하여 유전적 실수를 수정한 다음 치료된 세포를 환자에게 다시 주입한다. 편집된 세포를 "흡수"하려면 환자는 편집된 대체물을 위한 열린 공간과 골수에서 기존의 병든 세포를 제거하는 힘든 치료를 받아야 한다.
Verve는 다른 접근 방식을 취하고 있다. 유전자 편집을 위해 세포를 분리하는 대신 도구를 혈류에 주입하여 신체 내부에서 직접 유전자를 편집한다. 그것은 큰 도박이다. 우리 세포의 대부분은 동일한 DNA를 포함하고 있다. 일단 주입되면 도구는 날뛰고 몸 전체의 표적 유전자를 편집하여 위험한 부작용을 일으킬 수 있다.
Verve는 염기 편집과 나노 입자를 결합하여 이러한 문제를 정면으로 해결했다.
이 임상시험은 저밀도 지질단백질(LDL), 즉 "나쁜 콜레스테롤" 수치를 억제하는 간 단백질인 PCSK9를 대상으로 했다. 가족성 고콜레스테롤혈증에서는 PCSK9의 단일 돌연변이 문자가 그 기능을 변경하여 LDL 수치가 위험할 정도로 증가하게 된다. 이 유전성 질환이 있는 사람은 50세가 되면 생명을 위협하는 심장 문제가 발생할 위험이 있으며 콜레스테롤을 억제하기 위해 스타틴 약물을 복용해야 한다. 그러나 평생체제를 유지하기는 어렵다.
표적 CRISPR 어뢰
Verve는 이러한 환자의 PCSK9 돌연변이를 교정하기 위한 "일회성" 치료법을 설계했다.
이 치료법은 효능을 높이기 위해 두 가지 주요 전략을 사용한다.
첫 번째는 기본 편집이라고 한다. 원본 CRISPR 도구 세트는 가위처럼 작동하여 DNA의 두 가닥을 모두 자르고 편집한 다음 끝 부분을 다시 패치한다. 이 과정은 종종 암 유전자를 활성화시킬 수 있는 서열의 의도하지 않은 재배열과 같은 실수의 여지를 남기므로 일부 전문가들은 이를 "유전적 기물 파손"이라고 부른다. 대조적으로 기본 편집은 훨씬 더 정확한다. 메스처럼 염기 편집자는 DNA 가닥 하나에만 흠집을 내기 때문에 게놈의 비 표적 부분에 손상을 줄 가능성이 훨씬 적다.
Verve의 치료법은 두 개의 서로 다른 RNA 분자에 기본 편집기를 인코딩한다. 하나는 코로나19 백신의 작동 방식과 유사한 유전자 편집 도구의 구성 요소를 만들도록 세포에 지시한다. RNA의 다른 가닥은 도구를 PCSK9로 안내한다. 일단 편집되면, 치료된 유전자는 질환을 일으키는 결함이 있는 단백질의 단축된 비기능 버전을 생성한다.
전달 방법도 효능을 높이다. 기본 편집 구성 요소는 무해한 바이러스로 인코딩되거나 전달을 위해 지방 나노입자 내에 포장될 수 있다. Verve는 두 번째 접근 방식을 취했다. 왜냐하면 이러한 나노입자는 종종 먼저 간(정확히 치료가 이루어져야 하는 곳)으로 이동하고 바이러스보다 면역 반응을 일으킬 가능성이 적기 때문이다.
문제가 하나 있다. 이전에는 신체의 유전자를 편집하는 데 염기 편집이 사용된 적이 없다.
2021년 비인간 실험에서는 이 아이디어가 효과가 있을 수 있음을 보여주었다. 짧은꼬리원숭이의 경우 편집기를 혈류에 주사하면 간에서 유전자의 기능이 감소하여 LDL 수치가 60% 감소했다. 치료는 부작용이 거의 없이 최소 8개월 동안 지속되었다.
안전 제일
이번 새로운 임상시험은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 10명을 대상으로 치료 안전성을 평가하기 위해 이전 결과를 토대로 구축됐다. 한 명의 환자가 임상시험을 완료하기 전에 중퇴했다.
팀은 조심스러웠다. 잠재적인 부작용을 확인하기 위해 6명의 환자에게 장애를 역전시킬 가능성이 없는 소량의 용량을 투여했다.
3명의 환자는 더 높은 용량의 베이스 에디터를 받았고 극적인 효과를 보았다. 간의 PCSK9 단백질 수치는 47~84% 감소했다. 순환하는 LDL 수치는 이전 수준의 약 절반으로 떨어졌으며, 이 효과는 최소 6개월 동안 지속되었다. 후속 조치가 진행 중이다.
더 높은 용량의 효능에는 대가가 따른다. 더 낮은 용량에서는 최소한의 부작용으로 치료의 내약성이 전반적으로 양호했다. 그러나 복용량을 늘리면 일시적으로 간에 부담을 주는 것처럼 보였고 간 스트레스에 대한 지표가 높아져 점차적으로 가라앉았다.
더욱 문제가 되는 것은 진행성 심장 막힘 환자에게서 발생한 두 가지 심각한 사건이었다. 저용량을 투여받은 한 사람은 치료 후 약 5주 후에 심장마비로 사망했다. 심사위원회에 따르면 사망은 치료가 아닌 기저 질환으로 인한 것일 가능성이 높다.
더 높은 용량을 주입한 또 다른 환자는 치료 후 하루 만에 심장마비를 겪었으며, 이는 이 사건이 관련되었을 수 있음을 시사한다. 그러나 그는 팀에 공개되지 않은 주입 전에 간헐적으로 가슴 통증을 겪었다. 그의 증상은 그를 재판에서 제외시켰을 것이다.
유망한 길
전반적으로 데이터와 안전성을 모니터링하는 독립적인 위원회가 치료의 안전성을 결정했다. 그럼에도 불구하고 알려지지 않은 부분이 많이 있다. 다른 유전자 편집 도구와 마찬가지로 염기 편집은 표적을 벗어난 잘라내기의 위험을 내포한다. 이는 이번 임상시험에서 구체적으로 조사하지 않은 부분이다. 치료의 장기적인 안전성과 효능도 알려져 있지 않다.
그러나 팀은 이러한 초기 결과에 고무되었다. Verve의 CEO이자 공동 창업자인 세카르 카티레산 (Sekar Kathiresan) 박사는 “가족성 고콜레스테롤혈증 환자를 위한 치료법으로서 생체 내 간 유전자 편집의 상당한 잠재력을 뒷받침하는 긍정적인 최초의 인간 데이터라는 이정표에 도달하게 되어 기쁘게 생각한다.”고 말했다.
이번 임상시험은 영국과 뉴질랜드에서 진행됐다. 최근 미국 규제 당국은 이 치료법을 테스트용으로 승인했다. 그들은 약 40명의 환자를 더 등록할 계획이다.
한편, 치료법의 새로운 버전인 VERVE-102가 이미 개발 중이다. 새로 온 사람은 유사한 기본 편집 기술과 잠재적으로 더 나은 타겟팅을 갖춘 업그레이드된 나노입자 운반체를 사용한다.
모든 것이 순조롭게 진행된다면 팀은 2025년까지 무작위 위약 대조 시험을 시작할 예정이다. 지금까지 회사는 치료법에 대한 가격표를 공개하지 않았다. 그러나 기존 유전자 치료법의 비용은 수백만 달러에 달할 수 있다.
카티레산에게 있어 이와 같은 치료법은 가족성 고콜레스테롤혈증 환자보다 더 많은 혜택을 줄 수 있다. 높은 콜레스테롤은 주요 건강 문제이다. 중년의 기본 편집기를 사용하면 잠재적으로 콜레스테롤 축적을 막을 수 있으며 결과적으로 심장병 및 사망 위험이 낮아질 수 있다.
“그것이 궁극적인 비전이다”고 그는 말했다.
이미지: Scientific Animations / Wikimedia Commons
